三阴性乳腺癌的临床治疗现状及新进展

三阴性乳腺癌是指病理染色报告中，雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人表皮生长因子受体2(HER2)都是阴性的乳腺癌亚型。三阴性乳腺癌是一组异质性的疾病，也是目前乳腺癌治疗中最棘手的一种，死亡率最高、且最容易复发。三阴性乳腺癌对激素和靶向治疗都不敏感，治疗方法几乎只有化疗。尽管三阴性乳腺癌对化疗具有一定的敏感性，然而经过常规化疗治疗后预后仍较差。文献报道，Ⅲ—Ⅳ期三阴性乳腺癌患者5年生存率仅为13%，目前尚无明确的内分泌及靶向治疗方案。研究将着重对三阴性乳腺癌的临床特点进行分析，介绍了三阴性乳腺癌的临床治疗现状，并对三阴性乳腺癌治疗新进展进行探讨，现综述如下。

01/三阴性乳腺癌的临床特点

1.1三阴性乳腺癌的流行病学特点

三阴性乳腺癌更常见于年轻女性，40岁以下女性患三阴性乳腺癌的风险是50岁以上女性的2倍。此外，乳腺癌易感基因(BRCA)突变也被认为是三阴性乳腺癌的危险因素之一，有研究表明，约20%的三阴性乳腺癌患者有BRCA突变，尤其是BRCA1突变，而全部乳腺癌患者中仅有不足6%与BRCA突变有关。早发现早诊断早治疗是肿瘤治疗的基本原则，乳腺癌的早期发现依靠规范的体检。同时要提高自检意识，因为三阴性乳腺癌一般增长迅速，体检的间隔期间也有自检发现的可能性。据美国癌症协会统计，每年约有26万名女性被诊断患有乳腺癌，其中15%—20%患有三阴性乳腺癌。全球年轻乳腺癌患者的发病率呈现明显上升的趋势。在美国，约11%的乳腺癌患者年龄为35岁—45岁，而亚洲人群中年轻乳腺癌患者比率明显高于西方，占亚洲所有乳腺癌患者的9.5%—12%。我国中青年乳腺癌患者正急速递增，成为年轻女性中死亡率增长最快的癌症之一。年，中国小于40岁乳腺癌患者比例占乳腺癌发病总数的12.56%。三阴性乳腺癌患者的标准治疗方法是新辅助化疗，然后进行手术切除肿瘤。现代化疗对近一半的三阴性乳腺癌患者非常有效。有数据统计，三阴性乳腺癌在诊断的前2年是死亡的高峰期，此后迅速下降。所以说，确诊三阴性乳腺癌后，患者一定要积极地配合医生完成各项治疗，保持良好的心态，以达到最好的治疗效果。

1.2三阴性乳腺癌的临床特征

三阴性乳腺癌这一概念最早于年提出，其作为一种特殊免疫组织化学亚型乳腺癌，孕激素受体、雌激素受体以及Hr-2均表现为阴性，具有较高的发病率，容易出现肺转移及脑转移。从三阴性乳腺癌的病理分型来看，其最为常见的为浸润性导管癌。肿瘤病灶直径大于其他类型乳腺癌，呈现出浸润性生长状态，触诊可发现较硬包块实质。三阴性乳腺癌与激素水平有着密不可分的联系。三阴性乳腺癌肿瘤直径较大，大部分三阴性乳腺癌患者组织学分级在3级以上。尽管当前化疗治疗三阴性乳腺癌具有一定的敏感性，然而预后较差，其复发率及癌细胞转移率也明显高于其他类型肿瘤。三阴性乳腺癌局部复发早、易向远处转移也是导致三阴性乳腺癌治疗失败及死亡的重要因素。

02/三阴性乳腺癌的临床治疗现状

2.1手术治疗

手术是所有可手术乳腺癌的必需的治疗手段，同时还要根据病情判断是否需要化疗、放疗。三阴性乳腺癌患者不需要内分泌治疗和赫赛汀治疗。三阴性乳腺癌患者是可以进行保乳手术的，保乳手术并不影响预后。学者冯新熤等在研究中收集了例实施保乳手术治疗的乳腺癌患者，结合免疫组织化学法对患者实施分组，其中三阴性乳腺癌组35例，非三阴性乳腺癌组91例，治疗结果显示三阴性乳腺癌组治疗后5年局部复发率为14.3%，显著高于非三阴性乳腺癌组的4.4%，但三阴性乳腺癌组5年远处转移率及总生存率分别为14.3%、91.4%，与非三阴性乳腺癌组的12.1%、95.6%差异不具统计学意义(P＞0.05)。另外经过多因素回归分析，结果显示三阴性乳腺癌局部复发主要危险因素为组织分级，组织学分级越高，患者死亡率越高，预后越差。该研究结果证实了保乳手术治疗三阴性乳腺癌的有效性，尽管手术治疗不能够控制术后复发，但能够降低癌细胞远处转移率，提升患者生存率。建议加强临床筛查，做到尽早发现、及早治疗，提高保乳手术治疗效果。

2.2化疗

三阴性乳腺癌除了手术以外主要的治疗方式还是化疗，很多患者会在术前接受新标准辅助化疗的方案，例如多西他赛+表柔比星，甚至有部分患者可以达到病理学层面上的完全缓解。在过去数十年中，化疗一直是三阴性乳腺癌的唯一治疗手段，常用化疗药物包括以下几种。

2.2.1铂类药物

作为治疗恶性肿瘤的常用药物，铂类药物能够实现对双链DNA的交联，对DNA的复制起到阻滞作用，进而抑制肿瘤细胞生长。以往研究发现顺铂对乳腺癌易感基因1缺陷癌细胞株具有极高的敏感性，三阴性乳腺癌中75%存在易感基因1突变，35%左右三阴性乳腺癌存在P63/73基因表达，该基因的表达会对铂类药物敏感性起到增强作用。最早应用于临床的铂类药物为顺铂，尽管应用已经有近40年的历史，但在临床上仍有重要的地位，且价格低廉，作用肯定，但由于组织的非特意选择性，副作用相对较大。多与紫杉醇、多西他赛、吉西他滨等联合应用，联合用药时75mg/m2，3—4周为1个周期。卡铂广谱抗肿瘤药物，在结构上以环丁烷二羧酸取代顺铂分子上的2个氯离子，水溶性大大增加，约为顺铂的17倍。卡铂无明显肾毒性，但治疗前肾功能状况与用药后血小板减少的程度有关。顺铂主要通过肾脏代谢，应用前后需注意大量水化以减轻肾毒性。

2.2.2吉西他滨

作为一种细胞周期特异性抗肿瘤药物，吉西他滨与顺铂方案联合治疗三阴性乳腺癌能够延长患者无进展生存期。学者陈蕾等在研究中对54例晚期三阴性乳腺癌患者给予吉西他滨联合顺铂治疗，结果显示经过为期6个月治疗，患者完全缓解为8例，部分缓解为24例，总有效率达到59.2%，患者不良反应主要表现为骨髓毒性与消化道反应，另外部分患者伴随血小板减少、乏力、食欲下降等，患者可耐受。

2.3卡培他滨

卡培他滨是一种氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，通常，接受蒽环类药物治疗效果不明显或存在耐药性三阴性乳腺癌患者可给予卡培他滨治疗，其与多西他赛联合治疗效果更佳。卡培他滨单药治疗转移性三阴性乳腺癌，患者生存率能够达到3年左右，总有缓解率可达25%—35%。从现有研究结果看，卡培他滨化疗治疗三阴性乳腺癌还缺乏强有力的证据。

03/三阴性乳腺癌的治疗新进展

年，很多新药陆续上市，乳腺癌相关临床研究也取得重大突破，尤其三阴性乳腺癌的内分泌素类似物、PARP抑制剂以及PD-1抑制剂的相关临床试验结果相继在国际大型学术会议公布，为三阴性乳腺癌指南更新奠定了基础。

3.1新辅助化疗治疗

目前，临床治疗三阴性乳腺癌常用方案为蒽环类、紫杉类药物。有报道显示蒽环类药物治疗基础上加用紫杉类药物序贯治疗，能够提升患者治疗有效率。采用多西他赛序贯治疗三阴性乳腺癌也能够在一定程度上提升临床反应率，其与单纯应用环磷酰胺类药物或表柔比星治疗，尽管不会明显延长患者无疾病进展生存期及总生存时间，但患者完全缓解率能够明显提升。三阴性乳腺癌对新辅助化疗药物具有较高的敏感性，对于早期行手术治疗、局部晚期无法实施手术治疗患者，可以应用新辅助化疗方案治疗，实现对患者局部病灶的控制。在乳腺癌领域，蒽环类、紫杉类等化疗药物的基石地位并未改变。研究者对蒽环类、紫杉类化疗药物在追求更佳疗效、降低不良反应等方面进行了一系列研究。例如，白蛋白结合型紫杉醇较普通型紫杉醇可以改善临床疗效，降低不良反应。

3.2内分泌治疗

由于三阴性乳腺癌患者雌激素受体、孕激素受体均显示为阴性，缺乏内分泌药物结合的靶点，以往内分泌治疗敏感性低、效果不佳，因此，国内外研究者试图寻找一种新的内分泌治疗靶点。有学者在研究中对例三阴性乳腺癌患者临床资料进行分析，结果发现32例患者雄激素受体显示为阳性，且此类患者无瘤生存率较高。雄激素受体显示为阴性患者存在较高的淋巴转移率，预后较差，该研究结果能够为三阴性乳腺癌的分型及治疗提供可靠的参考。研究报道，约60%乳腺癌患者、75%三阴性乳腺癌患者会表达促性腺激素释放激素，有学者在研究中发现将促性腺激素释放激素应用于MDA-MB-裸鼠，癌细胞生长及转移会受到抑制，该类似物在三阴性乳腺癌内分泌新药研制中发挥着重要的作用。以往研究证实生长激素释放激素对于肿瘤生长及增殖有着促进作用，而三阴性乳腺癌组织标本中能够检测到生长激素释放激素，与此同时伴随功能片段SV1的mRNA表达，该结论可能作为内分泌治疗三阴性乳腺癌的新的靶点。采用生长激素释放激素类似物对生长激素释放激素受体进行封闭，能够对下游一系列信号传导活动产生阻滞作用，达到治疗作用。

3.3靶向治疗

靶向治疗三阴性乳腺癌主要包括以下几种药物:①DNA修复损伤药物，常用的为PARP1抑制剂Iniparib，针对早期三阴性乳腺癌患者手术治疗前可给予卡铂联合Iniparib及吉西他滨治疗，患者临床总有效率能够大大提升。学者Kim等在研究中发现给予三阴性乳腺癌患者环磷酰胺、吉西他滨联合Iniparib治疗，能够提升患者中位无进展生存期，且在保障治疗效果的基础上不增加临床不良事件发生率。②表皮生长因子受体抑制剂，其能够直接对肿瘤细胞增殖、浸润及转移产生影响。三阴性乳腺癌普遍存在过度表达的现象，其与患者预后不良有着直接的关系。对患者给予西妥昔单抗治疗，能够提升患者生存率，作用显著。③血管生长抑制剂治疗，最常用药物为贝伐单抗，其能够对血管内皮生长因子产生作用，抑制血管内皮细胞有丝分裂，防止新的肿瘤组织血管的生成，但该药物具有一定毒副作用，关于其治疗三阴性乳腺癌的效果还有待进一步研究。

综上所述，三阴性乳腺癌对化疗治疗缺乏敏感性，在选择治疗方案时应以蒽环类药物为主，采用紫杉醇类化疗药物与蒽环类药物联合应用效果更佳。随着临床对三阴性乳腺癌认识的不断深入，治疗手段也在不断进步，内分泌治疗、靶向治疗等逐渐在三阴性乳腺癌治疗中得以应用，这也是未来治疗三阴性乳腺癌的主要方式。

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