免疫治疗在肝细胞癌治疗中的新进展

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编者按：肝细胞癌是世界上第四大癌症致死原因，整体预后较差，五年总体生存率仅为18%。过去十年里，以索拉非尼为代表的靶向治疗在肝癌治疗中发挥重要作用；近年来，多种靶向药及检查点抑制剂作为一线或二线治疗在逐步改变肝癌治疗格局，极大提高肝癌预后，改善患者生存质量。土耳其NecmettinErbakan大学Meram医学院肿瘤内科主任MehmetArtac博士，以及美国卡玛诺斯癌症研究所肿瘤学教授、KathrynCramer名誉教授PhilipA.Philip博士介绍了肝癌的最新治疗进展及相关临床研究，供读者参考。本文重点?过去十年里，在无明确生物标志指导的情况下口服使用激酶抑制剂是肝细胞癌（HCC）系统治疗的重要进展。?前期研究发现免疫检查点抑制剂单药治疗效果有限，但在一部分晚期肝细胞癌患者中能够获得持续的疾病控制。?纳武单抗（Nivolumab）和派姆单抗（Pembrolizumab）的Ⅲ期临床试验均未达到主要终点。?最近发表的IMbrave研究表明，在晚期HCC患者的一线治疗中，Atezolizumab联合贝伐珠单抗（bevacizumab）治疗获得具有临床意义的生存获益。?纳武单抗联合伊匹单抗（Ipilimumab）双重免疫疗法是索拉非尼治疗后HCC二线治疗的重要选择。?目前免疫治疗在早期HCC的作用以及如何联合肝脏定向治疗（liver-directedtherapies，LDT）正处于研究阶段。肝细胞癌（HCC）是世界上第四大癌症致死原因。美国的HCC死亡率在年至年期间增加了43％。非酒精性脂肪性肝病、代谢综合征和肥胖症发生率的增加是西方国家HCC发病率升高的重要原因。肝癌的5年生存率约为18%，这表明迫切需要有效的治疗方法。乙肝和丙肝病毒感染是肝癌最常见的病因。但是，任何原因导致的肝硬化都会增加肝癌罹患风险。抗病毒治疗可降低HCC的发生率，但不能消除发生风险。大多数被诊断为HCC的患者同时合并有慢性肝硬化。因此，大部分HCC患者同时合并两种影响预后和治疗耐受性的疾病。目前的临床试验结果代表体力状况（ECOG等级0-1）和肝储备（Child-PughA）良好的患者中的治疗结果，这些临床试验结果（安全性和有效性）是否适用于其他晚期HCC人群尚需要考虑。HCC经常对传统细胞毒性药物治疗表现出原发性耐药，因此目前这些药物很少用于系统治疗。HCC发生的分子生物学机制涉及多个体细胞突变和染色体畸变的积累。TERT启动子突变很常见，但影响细胞周期、WNT信号通路和染色质重塑的其他基因突变也较常见。不幸的是，这些体细胞突变无法通过现有靶向药物进行治疗。HCC通常是富血供肿瘤，因此通过定向肝动脉的治疗和靶向VEGF/VEGFR信号通路是合理的治疗策略。目前肝癌治疗方法多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）索拉非尼是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个用于治疗晚期HCC的药物。在SHARP试验中，索拉非尼将患者的中位生存期延长至10.7个月，而接受安慰剂的患者中位生存期为7.9个月。10年后，另一种TKI乐伐替尼（lenvatinib）被证明不劣于索拉非尼（中位生存时间：13.6月vs.12.3月），并在一线治疗中可替代索拉非尼。乐伐替尼的副作用是可控的：引起的3/4级不良反应是高血压（乐伐替尼vs.索拉非尼：23％vs.14％），体重减轻（8％vs.3％）和手足综合征（3％vs.11％）。在RESORCE试验中，瑞戈非尼将索拉非尼治疗失败的患者的中位生存期从7.8个月提高到10.6个月（与安慰剂相比）。卡博替尼（另一种靶向cMET，VEGFR2等的TKI）和雷莫芦单抗（抗VEGFR2抗体）分别在CELESTIAL和REACH-2两项安慰剂对照试验中展现出作为索拉非尼治疗后二线治疗的效果。值得注意的是，雷莫芦单抗的治疗作用仅在基线甲胎蛋白≥ng/ml的患者中比较明显。肝癌免疫治疗的进展肝癌是一种具有复杂微环境的疾病，且微环境中包含免疫相关细胞。在一些早期的免疫检查点抑制剂（ICI）单药临床试验中发现患者可能获益的证据（表1）。这些发现激发了人们探究ICI在晚期肝癌一线或者非一线治疗中作用的热情。值得注意的是，ICI在不同病因导致的肝癌中治疗获益无明显差异，且没有证据表明ICI能够加重肝脏基础疾病。遗憾的是，到目前为止，在没有明确标志物的情况下，使用ICI作为一线治疗的Ⅲ期临床试验发现ICI没有显著改善HCC患者预后。此外，还有Ⅲ期临床试验表明，与安慰剂对照组相比，派姆单抗作为二线治疗并没有显著延长患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。表1.HCC免疫治疗临床试验缩写：DCR，疾病控制率；ORR，客观缓解率；mOS，中位总生存时间；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；mPFS，中位无进展生存期；HCV，丙型肝炎病毒；PR，部分反应；SD，疾病稳定；肝癌免疫治疗进一步的发展方向是探索基于ICI的联合治疗（表2）。这些基于生物学原理设计的联合治疗方案还需要进一步的临床验证。例如，VEGF/VEGFR阻断剂和免疫检查点抑制剂的联合是基于前者具有调节免疫应答机制的能力。这种假设是使用抗VEGF药物使肿瘤血管正常化，进而增加进入肿瘤组织的效应T细胞的浸润。VEGF增加抑制效应T细胞的转运、增殖及效应功能。这样，抗EGFR药物能够将原来的免疫抑制性肿瘤微环境转化为免疫支持性肿瘤微环境。近期发表的atezolizumab联合贝伐珠单抗的Ⅲ期临床试验结果引人注目，为晚期HCC的一线治疗提供新的治疗标准。表2.正在进行的肝癌免疫治疗临床试验缩写词：OS：总生存期；PFS：无进展生存期；RFS：无复发生存期。IMbrave研究表明，与索拉非尼组相比，联合用药组的生存率显著提高，并且治疗毒性可耐受。该研究将例晚期HCC患者按2:1的比例随机分配到接受Atezolizumab单抗（静脉注射mg，每三周一次）联合贝伐单抗组（静脉注射15mg/kg，每三周一次）或索拉非尼组（口服mg，每天两次）。使用索拉非尼治疗的患者的中位OS为13.2个月，Atezolizumab加贝伐单抗的中位OS未达到（HR=0.58，95％CI：0.42~0.79；P=0.）。Atezolizumab加贝伐单抗组的中位PFS也显著增加（中位数PFS，6.8vs.4.3个月；HR=0.59，95％CI：0.47~0.76]；P0.）。亚组分析显示以下患者能够获得明显的OS获益：ECOGPS1，乙肝阳性，丙肝阳性，BCLC分期C期，AFPng/ml，以及无肝外转移或大血管侵犯的患者。根据RECIST1.1标准进行的独立评估，Atezolizumab加贝伐单抗的总体缓解率为27％，而索拉非尼为12％（P0.）。3/4级不良反应在接受Atezolizumab加贝伐珠单抗治疗的患者中发生率是57％，在接受索拉非尼的患者中发生率为55％。高血压和蛋白尿是Atezolizumab联合贝伐单抗最常见的不良事件。相比之下，腹泻和手足综合征是试验索拉非尼最常见的不良事件。非常重要的是，与索拉非尼相比，Atezolizumab加贝伐单抗可延缓生活质量的恶化。在Ⅰ期临床试验中，乐伐替尼联合派姆单抗治疗方案的应答率为46%，这是一个非常有意义结果。受此影响，正在进行的Ⅲ期试验（LEAP-）直接研究该方案在晚期肝癌一线治疗中的作用。CheckMate试验对纳武单抗联合伊匹单抗作为二线治疗在索拉非尼治疗后的HCC中的作用进行研究。纳武单抗（1mg/kg）联合伊匹单抗（3mg/kg）组的总缓解率为33％（16/49;95％CI：20~48），完全缓解为8％（4/49），部分缓解为24％（12/49）。最近，美国FDA批准这种双重免疫疗法用于既往接受索拉非尼治疗的HCC患者，这是首个批准用于HCC二线治疗的双重免疫疗法。另一个比较活跃的肝癌临床研究是将免疫治疗纳入局部晚期甚至潜在可切除患者的多学科治疗中。患者手术切除术后复发率高，并且到目前为止尚无有效的辅助治疗措施。免疫治疗有可能通过提高早期和中期肝癌患者术后生存使患者获益，也可能与射频消融和肝动脉定向治疗联用。Kaseb等人在一项Ⅱ期临床研究中发现围手术期使用免疫治疗的HCC患者能够获得37.5%的病理完全缓解率。这是首个证明局部HCC患者在免疫治疗中能够获益的研究。其他针对局部HCC的免疫治疗研究正在进行中，预计在未来几年内将影响局部HCC的治疗管理措施。结论与思考在过去5年里，晚期HCC的系统治疗可选方案迅速增加。尽管面临的挑战是如何最恰当地安排这些治疗方案，但现在有机会根据患者状况（包括患者喜好）进行个性化治疗（图1）。基于免疫治疗的各种联合用药方案正在进行试验，其在早期肝癌中的治疗作用尚待进一步研究。我们需要发现生物标志物以适当地选择潜在治疗获益的患者。最后，体力状况或肝功能储备较差的HCC患者需要更好的治疗指数。图1.年晚期肝癌的治疗流程图

参考文献

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